Chemioterapia to jedna z podstawowych metod leczenia onkologicznego. Na czym polega chemioterapia oraz jak działa na organizm, dowiecie się z najnowszego artykułu.
Spośród wielu wyzwań medycyny, żadne nie miało bardziej kontrowersyjnego początku i żadne nie doświadczyło większego i szybszego postępu niż leczenie nowotworów. Chociaż proces nowotworowy był rozpoznawany od wieków, niewiele wiedziano o biologicznych mechanizmach transformacji i progresji nowotworu aż do pojawienia się medycyny molekularnej w drugiej połowie XX wieku. Przed 1950 r. terapia antynowotworowa pozostawała w dużej mierze domeną chirurgii, a radioterapia stała się cennym narzędziem kontroli i leczenia nowotworów po 1960 roku, wraz z wynalezieniem akceleratora liniowego, ale, podobnie jak operacja, radioterapia nie mogła wyeliminować raka z przerzutami. W takiej sytuacji terapia skuteczna dla większości pacjentów wymagałaby dotarcia do każdego narządu w ciele. Leki, cząsteczki biologiczne i terapie o podłożu immunologicznym stały się zatem przedmiotem obecnych wysiłków zmierzających do wyleczenia raka. Od pierwszych eksperymentów z iperytem azotowym 60 lat temu po obecne próby opracowania leków na określone cele związane z rakiem, naukowcy z wielu dyscyplin połączyli siły w poszukiwaniu skuteczniejszych leków przeciwnowotworowych. Z biegiem czasu rozwój terapii przeciwnowotworowych, opartych początkowo na obserwacjach empirycznych, stał się coraz bardziej zależny od zrozumienia biologii ludzkiego nowotworu, ale zasady i ograniczenia chemioterapii odkryte przez wczesnych badaczy nadal obowiązują.
Chemioterapia – co to jest? Jakie są skutki uboczne chemioterapii?
Zgodnie z definicją chemioterapia (leczenie cytotoksyczne) to farmakologiczne leczenie, które wykorzystuje silne działające substancje chemiczne do zabijania szybko rosnących komórek w organizmie. Z tego powodu chemioterapia jest najczęściej stosowana w leczeniu nowotworów, ponieważ komórki rakowe rosną i mnożą się znacznie szybciej (liczba podziałów w praktyce jest nieograniczona) niż większość zdrowych komórek organizmu człowieka. Zwyczajowo określenie „chemioterapia” odnosi do leczenia chorych na nowotwory złośliwe, jednak de facto każdy związek chemiczny stosowany jako lek może zostać określony jako „chemioterapeutyk”. Dostępnych jest wiele różnych leków chemioterapeutycznych, mogą być stosowane samodzielnie lub w kombinacjach oraz w połączeniu z radioterapią, zabiegami chirurgicznym i innymi formami terapii. Chociaż chemioterapia jest skutecznym sposobem leczenia wielu rodzajów raka, to jednak niesie również ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Niektóre skutki uboczne chemioterapii są łagodne i można je leczyć, podczas gdy inne mogą powodować poważne komplikacje. Na szczęście komórki nienowotworowe mają wydolne mechanizmy umożliwiające naprawę uszkodzeń spowodowanych przez chemioterapię. W większości przypadków komórki nowotworu pozbawione są tych mechanizmów, co sprawia, że po każdym podaniu chemioterapeutyków znaczna część ich ginie.
Chemioterapia jako metoda leczenia nowotworów
Chemioterapia może być stosowana u osób z rakiem przede wszystkim jako terapia podstawowa, ale także jako terapia uzupełniająca po zabiegach chirurgicznych, by zabić rozsiane w organizmie komórki rakowe; jako terapia neoadjuwantowa w celu zmniejszenia guza, dzięki czemu możliwe jest zastosowanie innych metod leczenia (radioterapia i chirurgia), można ją także stosować, by złagodzić ból i objawy, w tym przypadku jest to chemioterapia paliatywna. Ideałem każdej terapii przeciwnowotworowej jest zniszczenie wszystkich komórek rakowych. Stosowane chemioterapeutyki często powodują jedynie zmniejszenie objętości guzów i zabijają tylko część komórek. Ograniczona odpowiedź na lek może być związana z właściwościami guza, bądź też z lekoopornością komórek nowotoworowych.
Lite guzy nowotworowe to nie tylko zbiorowisko komórek nowotworowych, w guzach znajdują się także naczynia krwionośne, limfatyczne, komórki układu odpornościowego, fibroblasty oraz macierz pozakomórkowa. Tworzą one razem swoiste mikrośrodowisko, które odgrywa ważną rolę w progresji nowotworowej, tworzeniu przerzutów i „ucieczce” spod nadzoru immunologicznego. To mikrośrodowisko ma wpływ na działanie leków w komórkach nowotworowych. W czasie swojego wzrostu guz nowotworowy wytwarza własne naczynia krwionośne (angiogeneza) oraz limfatyczne. W przeciwieństwie do naczyń prawidłowych naczynia nowotworowe są nieszczelne, kręte, zawierają liczne przewężenia, ślepe zakończenia, itp. Ilość naczyń jest dużo mniejsza w centralnych rejonach guza niż na jego obrzeżach. Nieprawidłowa budowa naczyń powoduje spowolnienie przepływu i zaleganie krwi w naczyniach. Tlen w tkance może dyfundować na głębokość do 100-200 mm Komórki nowotworowe, które znajdują się w większej odległości od naczynia, nie są zatem wystarczająco zaopatrywane w tlen. Słabiej utlenowane komórki w centralnej części guza często giną w wyniku martwicy.
Wewnątrz guza znajdują się również naczynia limfatyczne, są one jednak niesprawne pod względem funkcjonalnym: nie są w stanie odprowadzać nadmiaru płynu, przenikającego do masy guza z naczyń krwionośnych. Nagromadzenie płynu wewnątrz guza jest przyczyną wzrostu ciśnienia śródmiąższowego wewnątrz guza. Na ogół większe guzy charakteryzują się wyższym ciśnieniem śródmiąższowym niż mniejsze guzy. W obrębie guza ciśnienie jest równomierne w całej objętości – jedynie na peryferiach guza jest ono niższe. Oczywiście, aby chemioterapeutyk zadziałał, musi dotrzeć do określonego miejsca w organizmie – do komórek nowotworowych. Zazwyczaj leki są podawane do krwiobiegu i wraz z krwią transportowane do guzów. Stężenie leku jest znacznie wyższe w pobliżu naczynia krwionośnego, natomiast spada w komórkach coraz bardziej oddalonych od światła naczynia. Jak wspomniano, w guzach nowotworowych znajdują się obszary słabo unaczynione – najczęściej położone w centralnej części guza. Tak więc już w pierwszym etapie – transporcie leku – pojawia się trudność z dostarczeniem go do całej masy guza.
Chemioterapia: działanie chemioterapeutyków
W kolejnym etapie lek musi wydostać się z naczynia krwionośnego i zacząć oddziaływać na komórki nowotworowe. Małe cząsteczki (np. tlen, składniki odżywcze, niektóre chemioterapeutyki) dyfundują poprzez komórki śródbłonkowe. Również cząsteczki większe, rozpuszczalne w lipidach, mogą przenikać przez komórki śródbłonkowe. Naczynia w guzie nowotworowym są zwykle 4-10 razy bardziej przepuszczalne niż prawidłowe. Za przepuszczalność tę odpowiadają zarówno pory pomiędzy komórkami śródbłonka, jak i zwiększony transport pęcherzykowy. Głównym mechanizmem umożliwiającym przemieszczanie się leków w obrębie guza jest dyfuzja. Dyfuzja leku w guzie zależy od kilku czynników, m.in. wielkości cząsteczki leku (cząsteczki małe poruszają się znacznie szybciej), jej kształtu, rozpuszczalności w wodzie. Ponadto wewnątrz guza nowotworowego leki mogą być wiązane przez białka macierzy pozakomórkowej. Tak więc nawet wysokie stężenie leku we krwi nie gwarantuje, że lek dotrze do większości komórek nowotworowych.
Niektóre z chemioterapeutyki działają znacznie słabiej lub nawet nie są aktywne w przypadku braku tlenu. Niedobór tlenu w komórce może hamować podziały komórkowe (wiele leków działa jedynie w określonej fazie cyklu podziałowego), niedotlenienie jest również czynnikiem umożliwiającym selekcję komórek nowotworowych w guzie – w jej wyniku przeżywają jedynie komórki, które uruchamiają beztlenową glikolizę. Z kolei chemioterapeutyki takie jak np. mitoksantron są słabymi zasadami. Kwaśne pH macierzy pozakomórkowej w guzie powoduje zmianę ładunku elektrycznego tych związków, co utrudnia przenikanie leków przez błonę do wnętrza komórki. Zjawisko to, nazywane pułapką jonową (ion-trapping), jest jedną z przyczyn spadku aktywności wspomnianych leków. Przyczyną słabej lub niewystarczającej odpowiedzi organizmu na chemioterapeutyki może być także lekooporność komórek nowotworowych, powodowana aktywnym usuwaniem leków z komórki, zwiększeniem poziomu naprawy DNA, defektami w procesach apoptotozy (śmierci) komórek lub innymi zmianami w komórkach nowotworowych.
Komórki nowotworowe a odporność na chemioterapię
Komórki nowotworowe mogą wykazywać oporność na stosowane chemioterapeutyki przed rozpoczęciem terapii (tzw. oporność wrodzona), mogą też wykształcić w sobie mechanizmy obronne dopiero po ekspozycji na dany lek (tzw. oporność nabyta). Średnio jedna na 106-107 komórek jest oporna na określony chemioterapeutyk. Ponieważ wykrywanie guzów nowotworowych jest możliwe, gdy zawierają co najmniej 109 komórek, to oznacza, że jest w nich już 102-103 komórek opornych na lek. Jeden z głównych mechanizmów oporności nabytej polega na usuwaniu leków z komórki przez swoiste białka transportowe. Znanych jest co najmniej 49 takich białek. Pełnią one rolę ochronną: funkcjonują jako pompy usuwające z komórek różne związki. Ich nadekspresja powoduje jednak oczywiste problemy w czasie terapii: białka te usuwają z komórki również leki. Narządy bardziej narażone na działanie toksyn (np. nerki, płuca, trzustka) mają wyższy poziom białek transportowych niż inne, a nowotwory wywodzące się z tych narządów często wykazują nadekspresję białek ochronnych.
Większość stosowanych chemioterapeutyków, a także promieniowanie jonizujące, w nieodwracalny sposób uszkadza DNA i indukuje śmierć apoptotyczną komórki. Komórki nowotworowe są w stanie tolerować nie tylko znacznie więcej uszkodzeń DNA niż prawidłowe, ale często wykazują także nadekspresję białek naprawczych. Niedobór białek biorących udział w procesach naprawy DNA, zaobserwowano w nowotworach jelita grubego, piersi, jajnika. Niski poziom tych białek nie tylko sprzyja nagromadzeniu uszkodzeń DNA i tworzeniu nowotworów, ale wiąże się też z opornością na leki uszkadzające DNA. Część spośród stosowanych chemioterapeutyków dopiero w komórce przekształca się w aktywną formę. Przykładowo irinotekan (CPT-11) jest lekiem stosowanym w terapii nowotworów jelita grubego. Jest to pro-lek, który w komórkach nowotworowych musi zostać przekształcony w postać aktywną – inhibitor topoizomerazy I. W procesie tym bierze udział karboksyloesteraza. Zbyt niski poziom tego enzymu w komórkach nowotworowych powoduje ich oporność na irinotekan.
Chemioterapia: Taksany i alkaloidy
Taksany i alkaloidy należą do chemioterapeutyków zakłócających procesy podziałów komórkowych. Białko BRCA1 bierze udział w naprawie tych uszkodzeń DNA. U osób ze zmutowanym genem, kodującym białko BRCA1, stwierdzono zwiększoną zapadalność na nowotwory piersi i jajnika. Stwierdzono także wyraźną zależność pomiędzy mutacjami BRCA1 a opornością komórek na taksany. Sprawdzenie czy pacjentka z rakiem piersi lub jajnika jest nosicielką mutacji w genie BRCA1 powinno mieć wpływ na dobór chemioterapii. W przypadku stwierdzenia takiej mutacji należy zrezygnować ze stosowania taksanów.
Nowotworowe komórki macierzyste
Większość komórek nowotworowych jest wrażliwa na leki lub promieniowanie. Mogą przejść ograniczoną liczbę podziałów i tylko nieliczne (0,1-1% populacji) tworzą guzy. Nazwano je nowotworowymi komórkami macierzystymi (cancer stem cells – CSC), niektórzy autorzy używają nazwy komórki inicjujące guzy (tumour-initiating cells). Komórki CSC zidentyfikowano w różnych typach nowotworów: białaczkach, rakach piersi, płuc, prostaty, mózgu i in. Hipoteza nowotworowych komórek macierzystych ma ogromne znaczenie dla zrozumienia biologii guzów, a także projektowania nowych leków i strategii terapeutycznych.
W dorosłym organizmie występują̨ specyficzne dla danego narządu komórki macierzyste (somatic stem cells). Podstawowymi cechami charakteryzującymi ten typ komórek jest ich zdolność do nieograniczonej liczby podziałów, różnicowania się oraz samoodnawialność. Obecność komórek macierzystych zapewnia możliwość odnowy poszczególnych narządów, są one zatem niezbędne do prawidłowego funkcjonowania organizmu. Komórki macierzyste mają zdolność do niesymetrycznych podziałów. W wyniku takiego podziału jedna z komórek zachowuje cechy komórki macierzystej, a druga staje się komórką ukierunkowaną. Komórka ukierunkowana może ulegać dalszym podziałom i różnicowaniu, dając początek różnym typom komórek danego narządu; nie może dzielić się jednak w nieskończoność dzielić.
Komórki macierzyste żyją bardzo długo, więc mogą się w nich kumulować mutacje początkujące proces tworzenia nowotworu. Inną drogą, prowadzącą do powstania nowotworowych komórek macierzystych, jest selekcja klonalna – w wyniku nagromadzenia różnych mutacji, część zróżnicowanych komórek nowotworowych nabiera zdolności do nieskończonej liczby podziałów i dalszego różnicowania, czyli cech charakteryzujących komórki macierzyste. Komórka taka, dzieląc się, tworzy klony komórek potomnych i bierze udział w powstawaniu guza. Zniszczenie nowotworowych komórek macierzystych jest obecnie uważane za najważniejsze – ale i najtrudniejsze – zadanie terapii. Zwykle uważa się, że w pierwszej fazie terapii należy zniszczyć jak najwięcej wrażliwych na leki komórek nowotworowych, a dopiero gdy ich liczba ulegnie redukcji, należy skierować terapię przeciwko opornym komórkom macierzystym.
Stosowanie chemioterapii w leczeniu nowotworów rozpoczęło się w latach 30 XX w. i to z powodu zebrania, zupełnie przypadkowo, obserwacji dotyczący skutków działania na ludzki organizm iperytu siarkowego i azotowego, związków wykorzystanych podczas I wojny światowej jako gazy bojowe. Pierwszym, odkrytym w 1942 r., lekiem cytostatycznym stała się chlorometyna, stwarzając podwaliny dla całej dzisiejszej grupy leków alkilujących podawanych doustnie. Od tego czasu postępy w rozwoju nauk medycznych oraz technik molekularno-genetycznych sprawiły, że onkologia kliniczna dysponuje wieloma cytostatykami (ok. 200 leków), co umożliwia skuteczniejszą niż stosowanie pojedynczego leku – chemioterapię skojarzoną (polichedmioterapię). Kolejnym etapem rozwoju chemioterapii są, nakierowane na medycynę spersonalizowaną, leki celowane. Powstanie tych leków stało się możliwe dzięki poznaniu molekularnych czynników wzrostu komórek nowotworowych. Chociaż chemioterapia, podobnie jak i inne terapie antynowotworowe, ma ograniczenia jakimi są m.in. mechanizmy obronne komórek nowotoworowych, to jednak będzie stosowana, zarówno jako metoda radykalna zwłaszcza w nowotworach hematologicznych, czy też jako wstępna czy uzupełniająca zabiegi chirurgiczne czy radioterapię, bo nowotwory są wrażliwe na cytostatyki. Naukowcy przewidują, że w kolejnych latach optymalizacja chemioterapii będzie się opierać na coraz bardziej selektywnych biomarkerach nowotworów i na tej podstawie będzie się planować leczenie.
Opracowano na podstawie
- 1. Chabner, Bruce A., and Thomas G. Roberts. „Chemotherapy and the war on cancer.” Nature Reviews Cancer 5.1 (2005): 65-72.
- 2. Mitrus, Iwona, and Stanisław Szala. „Chemioterapia–główne przyczyny niepowodzeń.” Nowotwory. Journal of Oncology 59.5 (2009): 368-368.
- 3. Swain, Sandra M. „Chemotherapy: updates and new perspectives.” The oncologist 16 (2011): 30-39.
- 4. Aebi S. Chemotherapy – overview and future perspectives, The Breast, Volume 15, Supplement 2,2006, Pages S11-S14.
- 5. DeVita, Vincent T., and Edward Chu. „A history of cancer chemotherapy.” Cancer research 68.21 (2008): 8643-8653.
