Dermatologiczne objawy uboczne chemioterapii

Leczenie chorób nowotworowych wymaga udziału specjalistów różnych dziedzin. Lekarz podejmując decyzję o zastosowaniu cytostatyków musi wziąć pod uwagę bilans możliwych korzyści i ryzyka ich działań niepożądanych na różne narządy. Znajomość powikłań ze strony skóry i jej przydatków jest ważnym elementem współpracy między onkologami i dermatologami, bo zrozumienie etiopatogenezy odczynów toksycznych wymaga wiedzy o mechanizmach działania poszczególnych chemioterapeutyków w terapii konwencjonalnej oraz celowanej.

Skutki uboczne chemioterapii – reakcje skórne

Skutki uboczne chemioterapii mogą mieć negatywny wpływ na jakość życia pacjenta i skłaniać go odstawienia leku. Pacjenci z nowotworami, są niezwykle wrażliwi na niepożądane zmiany skórne, a chemioterapia trwa przez co najmniej 10 miesięcy, dlatego niezbędne są jak najwcześniejsze działania profilaktyczne (m.in. stosowanie odpowiednich kosmetyków) oraz stosowanie leków wspomagających, by nie przerwać leczenia przeciwnowotworowego, a w razie potrzeby jedynie zmodyfikować dawkę. Stosowanie preparatów przeciwnowotworowych powoduje także reakcje dermatologiczne o innej etiologii, takie jak infekcje bakteryjne, wirusowe i grzybicze, zespoły paraneoplastyczne. Niepożądane reakcje skórne mogą być także spowodowane niedożywieniem pacjenta lub wpływem leków innych niż przeciwnowotworowe. 

Inhibitory

Pierwszą grupą chemioterapeutyków, które – oprócz objawów ze strony układu pokarmowego takich jak biegunka i zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej – wywołują również objawy ze strony skóry są inhibitory receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGRF) m.in. gefitynib, erlotynib i afatynib. Inhibitory EGFR mają działanie toksyczne, zwłaszcza na narządy o wysokim poziomie przemian metabolicznych. W leczeniu stosowane są dwie odmiany inhibitorów EGFR – drobnocząsteczkowy inhibitor kinazy tyrozynowej (TKI) oraz przeciwciała monoklonalne (mABs). Powodują one wielorakie zmiany skórne określane jako zespół PRIDE (papulopustules and/or paronychia, regulatory abnormalities of hair growth, itching and dryness due to epidermal growth factor receptor inhibitors) wśród których główne miejsce zajmuje trądzikopodobna osutka grudkowo-krostkowa występująca u 44–74% leczonych (osutka to ogólne określenie polekowych zmian skórnych, do których należą rumienie (m.in trwały, guzowaty, wielopostaciowy), nekroliza naskórka i zmiany krwotoczne). Zespół PRIDE obrazuje różnorodność toksycznych zmian w obrębie skóry i jej przydatków. 

Osutka trądzikopodobna 

Termin „osutka trądzikopodobna” (ang. acneiform), odnosi się do umiejscowienia zmian: na twarzy, (zwłaszcza w części środkowej), za uszami, na szyi i w górnej części klatki piersiowej – czyli w okolicach, gdzie występują liczne gruczoły łojowe. Do rzadkości należy zajęcie dolnej części tułowia, pośladków i kończyn dolnych. W obrazie histopatologicznym zwykłego trądziku gruczoły łojowe są rozszerzone w wyniku gromadzenia się keratynocytów; grudki i krostki tworzą się w wyniku nagromadzenia się limfocytów i bakterii Propionibacterium acne, co prowadzi do powstania zaskórników i odczynu zapalnego. 

W przypadku stosowania EGRF proces powstawania grudek i krostek jest inny. Inhibitory EGFR powodują zaburzenia równowagi między proliferacją i różnicowaniem keratynocytów. Obecność białka związanego z EGFR może prowadzić do bezpośredniej reakcji immunologicznej i odczynu zapalnego w mieszkach włosowych. Może nawet dojść do pęknięcia mieszka włosowego, a w dalszym etapie do uszkodzenia gruczołów potowych. 

Osutka trądzikopodobna pojawia się zwykle po 8–10 dniach po zastosowaniu leków i ma tendencję do ustępowania po około 12 tygodniach. W zależności od nasilenia zmian wyróżnia się cztery stopnie jej toksyczności. Zastosowanie inhibitorów TKI wywołuje osutkę o mniejszym nasileniu objawów w porównaniu do osutki spowodowanej zasosowaniem przeciwciał monoklonalnych (mAB). Obfita osutka grudkowo-krostkowa o stopniu toksyczności 3. lub 4. pojawia się rzadziej, bo w około 12% przypadków, ale wpływa zdecydowanie niekorzystnie na jakość życia pacjenta, co niekiedy zmusza do modyfikacji leczenia lub wręcz odstawinia leku. Należy jednak podkreślić, że wyniki metaanaliz przeprowadzonych wielu ośrodkach badawczych wykazały, że stopień nasilenia odczynów skórnych pozytywnie koreluje ze zmniejszeniem rozwoju choroby nawet w 55% przypadków.  

Dla pacjentów, u których wystąpiła osutka trądzikopodobna bardzo ważne jest utrzymanie dobrego wyglądu. W przypadku zmian toksycznych 1 i 2 stopnia wystarczą odpowiednie preparaty dermokosmetyczne (najlepiej przebadane przez dermatologów i mające rekomendacje onkologów) to jest: kremy nawilżające z dodatkiem maceratu z marchwi, łagodne środki oczyszczające i myjące skórę, bezalkoholowe emolienty oraz dopasowanie stosownego makijażu kamuflującego. Według najnowszych zaleceń w profilaktyce osutki trądzikopodobnej stosuje się leki przeciwzapalne z grupy tetracyklin (doksycyklina) przez około 8 tygodni. W przypadku zmian bardziej nasilonych (3 rzadziej 4 stopień toksyczności) stosuje się terapię systemową glikokortykosteroidami, małymi dawkami tretynoiny lub acytretyny. Nadkażenie zmian bakteriami Staphylococcus aureus (gronkowiec złocisty), o którym świadczy charakterystyczne nawarstwienie miodowożółtych strupów, jest wskazaniem do stosowania odpowiednich antybiotyków. Programy profilaktyki i leczenia chorych z osutką trądzikopodobną, powstają we współpracy onkologów z dermatologami. 

Częstym powikłaniem leczenia inhibitorami EGFR, dotykającym 12–35% chorych jest nadmierne rogowacenie skóry (łac. xerosis), niekiedy towarzyszy mu łojotokowe zapalenie skóry twarzy. Cetuksymab powoduje dodatkowo złuszczające zapalenie powiek z fotofobią, uczuciem ciała obcego i łzawieniem. W leczeniu xerosis zaleca się emolienty oraz środki złuszczające z mocznikiem. 

Innym lekiem działającym toksycznie na skórę jest inhibitor CTLA4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen), np. ipilimumab, stosowany w przerzutowym czerniaku. Najczęstszym powikłaniem dermatologicznym, stwierdzanym u 40–64% leczonych, jest uogólniona osutka plamisto-grudkowa, której towarzyszą świąd i suchość skóry. Osutka ma charakter odropodobny, zajęta jest twarz, górna część tułowia i kończyny, istnieje możliwość przejścia w erytrodermię. W leczeniu stosuje się ogólnie duże dawki glikokortykosteroidów. W niektórych przypadkach, u chorych leczonych CTLA4 obserwuje się bielactwo nabyte (odbarwienie płatów skóry; łac. vitiligo) w postaci drobnych rozsianych ognisk lub rozległych odbarwień. Utrata barwnika jest nieodwracalna pomimo odstawienia leku. Cechą charakterystyczną leczenia ipilimumabem jest wczesne pojawianie się zmian skórnych – po 3–4 tygodniach od terapii oraz dość szybkie ich ustępowanie (po 2–3 miesiącach). Na stan zmienionej skóry korzystnie działają kąpiele z dodatkiem emolientów, maści keratolityczne z mocznikiem, maści glikokortykosteroidowe oraz środki przeciwświądowe.  

Wprowadzone do leczenia zaawansowanego czerniaka inhibitory BRAF oraz inhibitory MEK powodują także osutki skórne, a ponadto inhibitory BRAF poprzez wpływ na proliferację keratynocytów wywołują całe spektrum zmian przerostowych – od zmian łagodnych i rozrostów rzekomonowotworowych (keratoacanthoma) do raków kolczystokomórkowych. Stosowany w terapii raka podstawnokomórkowego (najczęstszy rak skóry) wismodegib (inhibitor szlaku Hedgehog) powoduje najczęściej odwracalne łysienie oraz zaburzenia smaku, obydwa objawy ustępują samoistnie po zakończeniu terapii. Jednak leczenie wismodegibem może być również przyczyną rozwoju keratoacanthoma i raków kolczystokomórkowych. Późnymi objawami stosowania wismodegibu są objawy skórne: zmiany rumieniowo-obrzękowe, pęcherze, ogniska hiperkeratozy.  

Najczęstszym powikłaniem jest osutka (rash) zajmująca tułów i kończyny, o charakterze grudkowo- -plamistym, niekiedy przymieszkowa, zlewająca się w większe ogniska. Powstaje w pierwszych 2-tygodniach leczenia i zależy od dawki. Objawy te zalicza się do zmian związanych z małą toksycznością (1 i 2. stopień). W leczeniu wystarcza postępowanie miejscowe ze stosowaniem emolientów, „słabych” maści glikokortykosteroidowych oraz leków przeciwhistaminowych. Nawet w przypadkach o toksyczności 3 stopnia nie ma potrzeby odstawienia leku, wystarcza redukcja jego dawki. Osutce często towarzyszą suchość skóry i świąd. Objawy światłouczulenia pojawiają się na wczesnym etapie leczenia i wymagają odpowiedniej ochrony.  

Uszkodzenia paznokci i włosów przy chemioterapii

Objawy uboczne, które obserwuje się po lekach przeciwnowotworowych, mogą dotyczyć również przydatków skóry, tj. paznokci i włosów. Do leków wywołujących zmiany toksyczne paznokci należą inhibitory EGFR oraz pochodne taksonów (docetaksel i paklitaksel), ponadto bleomycyna, cyklofosfamid i inne.  

Uszkodzenie paznokci jest częstym powikłaniem leczenia przeciwnowotworowego. W wyniku toksycznego działania chemioterapeutyków na różne elementy struktury paznokci może dojść do magazynowania leku w płytce i występowania m.in. zmian barwnikowych oraz martwicy z krwawymi wylewami, spowodowanej uszkodzeniem naczyń krwionośnych macierzy paznokci. Martwica może być efektem antyangiogennego działania stosowanych leków. Uszkodzenie keratynocytów łożyska paznokcia prowadzi do ścieńczenia płytki i zwolnienia tempa jej wzrostu, co powoduje jej oddzielanie (onycholiza) i destrukcję paznokci. Zanokcica (paronychia) jest częstym powikłaniem spowodowanym stosowaniem wielu leków, m.in. systemowych retinoidów, metotreksatu, inhibitorów EGFR czy taksonów. W wyniku wtórnego zakażenia bakteryjnego, najczęściej Staphylococcus aureus, dochodzi do zajęcia tkanek wokół paznokcia z tworzeniem ropni i ziarniny. Patogeneza powstawania zanokcicy nie jest dokładnie poznana. Możliwe, że jest spowodowana zwiększonym przenikaniem fragmentów paznokci do tkanki okołopaznokciowej na skutek ścieńczenia nabłonka. Zmiany w paznokciach występują u 10–15% chorych leczonych chemioterapią, pojawiają się z pewnym opóźnieniem, po 4–8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. W większości są to zmiany o małej toksyczności, stanowiące jedynie problem kosmetyczny. Poważnym powikłaniem jest natomiast zanokcica z wtórnymi komplikacjami.  

Profilaktyka zanokcicy polega na unikaniu urazów palców stóp i dłoni, noszeniu bezuciskowego obuwia i zachowaniu odpowiedniej higieny. Miejscowo stosuje się środki odkażające, glikokortykosteroidy, jeżeli nie ma wtórnych zakażeń oraz antybiotyki o działaniu przeciwzapalnym (z grupy tetracyklin). Jeżeli dojdzie do zakażeniua Staphylococcus aureus lub innymi bakteriami konieczne jest leczenie ogólne antybiotykami (po wykonaniu antybiotykogramu), a ostatecznością jest interwencja chirurgiczna. 

Zmiany toksyczne paznokci objawiają się opóźnieniem ich wzrostu, ścieńczeniem płytek lub onycholizą, natomiast zmiany we włosach polegają na zaburzeniach ich wzrostu i nieprawidłowościach struktury. Leczenie tych różnych powikłań polekowych zależy od stopnia nasilenia zmian. W części przypadków wystarcza właściwe postępowanie pielęgnacyjne, w innych konieczne jest wprowadzenie leczenia ogólnego i ewentualna modyfikacja terapii choroby podstawowej, natomiast u części chorych niezbędne jest prze- rwanie leczenia przeciwnowotworowego. Należy pamiętać, że w przypadku bardzo ciężkich powikłań (SJS, TEN, zespół DRESS) nie można podawać ponownie leków, które je wywołały. Leczenie chemioterapeutykami, oprócz niekiedy całkowitego łysienia, może powodować nieprawidłowości morfologii i wzrostu włosów. Włosy głowy mogą stać się cieńsze, kruche, łamliwe i kręte. Gefinitib powoduje ograniczone łysienie, często połączone z zapaleniem mieszków włosowych. Może wystąpić osłabiony wzrost włosów brody, zdarza się też nadmierny wzrost oraz zgrubienie rzęs i brwi. 

Jednym z częstszych powikłań dermatologicznych chemioterapii i terapii celowanej są zmiany toksyczne w obrębie dłoni i stóp (zespół ręka-stopa; hand- -foot skin reaction – HFSR) oraz ciężkie choróby skóry, takie jak zespół Stevensa- -Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka lub zespół DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms), których przebieg i rokowanie mogą być niepomyślne. Te choroby zostaną omówione w kolejnych artykułach dotyczących dermatologicznych objawów ubocznych terapii przeciwnowotoworowych. 

Opracowano na podstawie

1. Hackbarth, Mark, et al. „Chemotherapy-induced dermatological toxicity: frequencies and impact on quality of life in women’s cancers. Results of a prospective study.” Supportive Care in Cancer 16.3 (2008): 267-273. 
2. Pavey, Rachel, Srinath Kambil, and Ramesh Bhat. „Dermatological adverse reactions to cancer chemotherapy.” Indian journal of dermatology, venereology and leprology 81.4 (2015): 434. 
3. Çelik, Uğur, et al. „Dermatological side effects of immunotherapy drugs and targeted cancer therapies: Importance of dermatology and oncology collaboration.” Journal of Oncology Pharmacy Practice (2020): 1078155220970621. 
4. Zawar, V., et al. „Nail changes due to chemotherapy: a prospective observational study of 129 patients.” Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 33.7 (2019): 1398-1404. 
5. Jankowska-Konsur, Alina, et al. „Współistnienie zespołu ręka–stopa i rozległych zmian rumieniowo–obrzękowych–skórne działania niepożądane po sorafenibie.” Przegl Dermatol 97 (2010): 208-211. 
6. Kowalska, Maria, Artur Kowalik, and Stanisław Góźdź. „Dermatologiczne objawy uboczne w przebiegu chemioterapii i celowanej terapii przeciwnowotworowej.” Przegl Dermatol 103 (2016): 127-138. 
7. Califano, Raffaele, et al. „Expert consensus on the management of adverse events from EGFR tyrosine kinase inhibitors in the UK.” Drugs 75.12 (2015): 1335-1348.