Spis treści

1. Wstęp – Zastosowanie diety ketogennej u pacjentów ze spektrum autyzmu

2. Podstawy diety ketogenicznej

3. Dieta ketogeniczna w ASD

4. Badania przedkliniczne

5. Badania kliniczne

6. Monitorowanie stanu ketogennego.

7. Podsumowanie

Bibliografia

1. Wstęp – Zastosowanie diety ketogennej u pacjentów ze spektrum autyzmu

Zaburzenia spektrum autyzmu (ASD) obejmują złożony stan neurorozwojowy charakteryzujący się zaburzoną interakcją społeczną, komunikacją werbalną i niewerbalną oraz ograniczonym zainteresowaniem otaczającym środowiskiem [1]. Chociaż podłoże genetyczne znajduje swoje naukowe uzasadnienie, obecne badania wskazują, że czynniki środowiskowe również mogą mieć wpływ na powstawanie, przebieg oraz stanowić o różnych odmianach ASD [2-5].

Zaburzenia spektrum autyzmu współistnieje często z innymi zaburzeniami, takimi jak choroby metaboliczne [1, 5] czy padaczka [6]. Wielu badaczy koncentruje się na ocenie stanu odżywiania dzieci z zaburzeniami ze spektrum autyzmu. W literaturze można znaleźć różnego rodzaju dowody wskazujące na powiązanie ASD z objawami żołądkowo-jelitowymi, niedoborami składników odżywczych, a także z zaburzonym metabolizmem. Zaobserwowano również znaczące różnice w składzie mikrobiomu jelitowego między pacjentami z autyzmem a osobami zdrowymi. Interwencje żywieniowe wydają się być potencjalnym alternatywnym podejściem wspomagającym terapię [7].

2. Podstawy diety ketogenicznej

Węglowodany są głównym źródłem produkcji energii człowieka. Kiedy organizm jest pozbawiony węglowodanów, zmniejsza się wydzielanie insuliny, a ciało przechodzi w stan kataboliczny. Prowadzi to do wyczerpania zapasów glikogenu i aktywacji dwóch procesów metabolicznych: glukoneogenezy i ketogenezy [8, 9]. 

Dieta ketogeniczna (KD) to podejście żywieniowe składające się z wysokiej zawartości tłuszczu z odpowiednią ilością białka oraz minimalnym poziomem węglowodanów dla potrzeb metabolicznych [1]. W ten sposób organizm zmuszany jest do wykorzystywania przede wszystkim tłuszczu jako źródła energii poprzez wytwarzanie ciał ketonowych. Termin „ciała ketonowe” odnosi się do trzech związków: acetooctanu (AcAc), 3 – hydroksymaślanu (3HB) i acetonu. Poziom ciał ketonowych zależy zarówno od szybkości ich produkcji (ketogenezy), jak i od stopnia ich wykorzystania (ketolizy). AcAc i 3HB są dwoma głównymi ciałami ketonowymi wytwarzanymi i wykorzystywanymi jako paliwo w warunkach niskowęglowodanowych [8, 9].

3. Dieta ketogeniczna w ASD

W ostatnich latach dietę ketogenną stosowano z różnymi skutkami jako wspomagającą lub alternatywną terapię w zaburzeniach neurologicznych (np. mitochondriopatie czy padaczka lekooporna). Istnieją pewne hipotezy wiążące możliwe skutki diety ketogenicznej z pozytywnym wpływem na pacjentów ze spektrum autyzmu. Odnosi się to szczególnie do zaburzeń metabolizmu glukozy oraz dysfunkcji mitochondriów [10].

Ciała ketonowe mogą być alternatywnym paliwem energetycznym w ośrodkowym układzie nerwowym i poprawiać funkcjonowanie mózgu [11]. U pacjentów z autyzmem obserwowano zarówno zwiększone stężenie glutaminianu, jak i zwiększoną ekspresję genów związanych ze szlakami glutaminergicznymi. Zaobserwowano również dysfunkcję mitochondriów związaną z autyzmem, a mutacje w genach regulujących funkcję mitochondriów określono jako geny ryzyka autyzmu [12]. Wykazano, że dieta ketogenna zwiększa stężenie kwasu  γ-aminomasłowego wpływającego na działanie glutaminianu w ośrodkowym układzie nerwowym, a także wpływa na funkcję mitochondriów. Przypuszcza się, że może to odgrywać korzystną rolę u pacjentów ze spektrum autyzmu [13–16].

Z drugiej strony istnieją choroby, dla których dieta ketogenna stanowi uznaną opcję terapeutyczną (np. padaczka, zespół deficytu transportera glukozy typu 1, niedobory dehydrogenazy pirogronianowej). Ponieważ zaburzenia te mogą współistnieć z autyzmem, dieta ketogeniczna może teoretycznie być skutecznym sposobem wspomagania osób z zaburzeniami spektrum autyzmu [17].

Dostępne dane literaturowe z badań przedklinicznych i badań na ludziach oceniających wpływ diety ketogenicznej na ASD są ograniczone. Uzyskane wyniki wskazują jednak na jej możliwe pozytywne działanie.

4. Badania przedkliniczne

Badania przedkliniczne na modelach zwierzęcych dostarczają coraz więcej dowodów na możliwy korzystny wpływ diety ketogenicznej na autyzm. Zastosowanie modeli zwierzęcych oferuje również możliwość zbadania mechanizmu leżącego u podstaw tych korzystnych efektów. W przypadku autyzmu wciąż brakuje biomarkerów pozwalających na ocenę przebiegu i ewentualnych zmian zawansowania ASD. Opisano jednak zmiany histopatologiczne w ośrodkowym układzie nerwowym oraz zidentyfikowano mutacje genetyczne związane z rozwojem fenotypu autystycznego [18]. Monitorowanie tych „cech charakterystycznych” pozwala na zbadanie wpływu diety ketogenicznej na modelach zwierzęcych z ASD.

W literaturze opisano eksperymentalne badania oceniające wpływ diety ketogenicznej na aspekty behawioralne i parametry neurofizjologiczne zaburzeń ze spektrum autyzmu [19-26]. Wykazano, że KD poprawia wszystkie trzy behawioralne deficyty ASD (tj. towarzyskość, zachowania powtarzalne i komunikację społeczną) w genetycznym mysim modelu z ASD. Wykorzystanie diety KD w mysich modelach poprawiło także deficyty obserwowane w ASD związane z tworzeniem mieliny i rozwojem/łącznością istoty białej. KD działała na szlaki sygnalizacyjne neuroprzekaźników, w tym na glutaminian, serotoninę, syntazę i dopaminę. W prezentowanych badaniach dieta trwała często stosunkowo krótko (2 tygodnie), co mogło nie być wystarczająco długo, aby zaobserwować pełne spektrum zmian. Pokazuje to jednak, że modyfikacja diety mogła wpływać na procesy neuronalne, takie jak tworzenie mieliny i łączność istoty białej. Świadczy to o ciągłej komunikacji między jelitami a mózgiem.

W żadnym z powyższych badań dieta ketogeniczna nie pogarszała fenotypu autyzmu. Warto zauważyć, że w niektórych przypadkach zróżnicowany efekt diety ketogenicznej był uzależniony od płci. Mniej rygorystyczna dieta była równie skuteczna w poprawie towarzyskości i zmniejszeniu powtarzalnych zachowań u samic myszy, ale miała ograniczone działanie u samców [20].

Pomimo pozytywnych wyników badań przedklinicznych mają one ograniczone zastosowanie w stosunku do ludzi. We wspomnianych badaniach zastosowano różne modele zwierzęce, co prowadzi do różnego stopnia nasilenia fenotypu autyzmu. Poza tym złożoność fizjologii ośrodkowego układu nerwowego u ludzi może utrudniać uogólnienie eksperymentów. Miary aspektów klinicznych (np. towarzyskość) stosowane u zwierząt laboratoryjnych, a także czas trwania interwencji (zwykle dni) nie mają zastosowania u ludzi. Ze względu na te wszystkie ograniczenia, uzyskane obserwacje wymagają potwierdzenia w badaniach klinicznych przeprowadzanych na ludziach [27].

5. Badania kliniczne

Dane z badań klinicznych są bardzo ograniczone. W literaturze dostępne jest tylko 1 badanie oceniające wpływ diety ketogenicznej na kliniczne aspekty autyzmu [28]. W badaniu tym dietę ketogeniczną stosowano u 30 dzieci z autyzmem przez 6 miesięcy. Wśród dzieci, które przestrzegały diety (60% uczestników), te z łagodnymi objawami autystycznymi wykazały znaczną poprawę w takich aspektach jak koncentracja, zdolności uczenia się i zachowania społeczne. Reszta uczestników wykazała poprawę łagodną do umiarkowanej. Warto również zauważyć, że u żadnego z dzieci uczestniczących w badaniu nie zaobserwowano klinicznych ani biochemicznych dowodów wrodzonych zaburzeń metabolizmu.

W literaturze można znaleźć również opis przypadku obejmujący podawanie modyfikowanej ketogennej diety bezglutenowej/kazeinowej 12-letniemu chłopcu przez 14 miesięcy, co spowodowało zmniejszenie aktywności napadowej, poprawę umiejętności poznawczych i społecznych, funkcji językowych, a także zachowań stereotypowych [29]. Jednak korzystnego efektu u tego pacjenta nie można było przypisać wyłącznie diecie ketogenicznej, ponieważ nie była to jedyna zastosowana interwencja dietetyczna. W żadnym z powyższych przypadków nie stwierdzono poważnych zdarzeń niepożądanych.

Brak systematycznych badań klinicznych dotyczących wpływu diety ketogennej na dzieci z autyzmem można tłumaczyć również możliwością wystąpienia potencjalnych powikłań oraz trudnościami w stosowaniu diety w tej grupie pacjentów. Według ostatnich badań retrospektywnych u 80% dzieci zaobserwowano działania niepożądane po rozpoczęciu diety ketogennej. Najczęściej występowały wymioty, odmowa jedzenia, hipoglikemia [30]. Dodatkowe powikłania na początku obejmowały hipertriglicerydemię, hiperurykemię, zapalenie wątroby, ostre zapalenie trzustki i utrzymującą się kwasicę metaboliczną. Fakt, że dieta ketogeniczna jest dietą restrykcyjną pod względem jej planowania i monitorowania, utrudnia przestrzeganie jej zaleceń [30, 31].

6. Monitorowanie stanu ketogennego

Podczas diety ketogenicznej ważne jest częste monitorowanie stężenia ketonów w organizmie w celu zapewnienia trwałości stanu ketogennego. Obecnie odbywa się to głównie poprzez pomiar ketonów w moczu lub krwi [32]. Badanie stężenia ketonów we krwi jest najdokładniejsze, ale drogie i inwazyjne. Badanie moczu, choć mniej inwazyjne, może dawać nieprecyzyjny wynik. Mają na to wpływ takie czynniki jak nawodnienie pacjentów czy równowaga kwasowo-zasadowa organizmu [33]. 

W prowadzonych badaniach odnotowano silne różnice międzyosobnicze w profilach ketogennych w tych samych warunkach żywieniowych [34-36]. Wskazuje to na potrzebę częstego i indywidualnego monitorowania pacjenta w celu uzyskania spersonalizowanych informacji zwrotnych o poziomie ketozy.

Obiecującą alternatywą, z uwagi na nieinwazyjność i łatwość wykonania badania, jest pomiar poziomu acetonu w wydychanym powietrzu [36]. Przeprowadzone badania potwierdzają dobrą korelację między poziomem wydychanego acetonu a poziomem ketonów w surowicy i moczu [32, 35, 36]. Należy jednak pamiętać, że na pomiar stężenia acetonu w wydychanym powietrzu również mogą wpływać inne czynniki, jak np. skład makroskładników pokarmowych, ograniczenie kalorii, wysiłek fizyczny, parametry płucne. 

7. Podsumowanie

Dostępna wiedza literaturowa dostarcza dowodów potwierdzających potencjalną skuteczność diety ketogenicznej we wspomaganiu terapii pacjentów z autyzmem. Mechanizm działania KD nie został jeszcze w pełni poznany. Nawet w przypadkach poprawy objawów behawioralnych dieta ketogeniczna w ASD może wymagać indywidualnego podejścia do pacjenta.

Wyniki przedklinicznych badań eksperymentalnych rzucają co prawda światło na zrozumienie terapii opartych na metabolizmie w chorobach neurologicznych i rozwojowych oraz sugerują możliwe wykorzystanie diety ketogenicznej jako dodatkowy element terapeutyczny w postępowaniu z autyzmem. Niemniej jednak dostępne dane kliniczne są bardzo ograniczone, co nie pozwala na sformułowanie ostatecznych wniosków. Zgodnie z tym poglądem sugeruje się, iż stosowanie diet terapeutycznych u dzieci z autyzmem powinno być ograniczone do określonych podgrup, takich jak dzieci z autyzmem i epilepsją lub specyficznymi wrodzonymi zaburzeniami metabolizmu, dzieci ze znaną nietolerancją/alergią pokarmową. Ich wdrażanie zawsze powinno być odpowiednio kontrolowane [37].

KUP KETOMETR NA ODDECH TUTAJ

Autor: Piotr Kośliński

Pod redakcją: Monika Ameryk

Bibliografia:

1. 1. Giulivi C, Zhang YF, Omanska-Klusek A, Ross-Inta C, Wong S, Hertz-Picciotto I, et al. Mitochondrial dysfunction in autism. JAMA (2010) 304:2389–96. doi:10.1001/jama.2010.1706 
2. 2. Hallmayer J, ClevelandS , Torres A, Phillips J, Cohen B, TorigoeT,et al. Genetic heritability and shared environmental factors among twin pairs with autism. ArchGenPsychiatry (2011) 68:1095–102.doi:10.1001/archgenpsychiatry.2011. 76 
3. 3. Frazier TW, Thompson L, Youngstrom EA, Law P, Hardan AY, Eng C, et al. A twin study of heritable and shared environmental contributions to autism. J Autism Dev Disord (2014). doi:10.1007/s10803-014-2081-2 
4. 4. Holmboe K, Rijsdijk FV, Hallett V, Happe F, Plomin R, Ronald A, Stronggenetic influences on the stability of autistic traits in childhood. JAmAcad ChildAdolesc Psychiatry (2014) 53:221–30. doi: 10.1016/j.jaac.2013.11.001
5. 5. Zecavati N, Spence SJ. Neurometabolic disorders and dysfunction in autism spectrum disorders. Curr Neurol Neurosci Rep (2009) 9:129–36. doi:10.1007/ s11910-009-0021-
6. 6. Bolton PF, Carcani-Rathwell I, Hutton J, Goode S, Howlin P, Rutter M. Epilepsy in autism: features and correlates. Br J Psychiatry (2011) 198:289–94. doi:10.1192/bjp.bp.109.076877
7. 7. Sankar R, Sotero de Menezes M. Metabolic and endocrine aspects of the ketogenic diet. Epilepsy Res (1999) 37:191–201. doi:10.1016/S0920-1211(99) 00071-6
8. 8. Ranjan S, Nasser JA. Nutritional status of individuals with autism spectrum disorders: do we know enough? Adv Nutr. 2015; 6:397–407.
9. 9. Wasilewska J, Klukowski M. Gastrointestinal symptoms and autism spectrum disorder: links and risks – a possible new overlap syndrome. Pediatric Health Med Ther. 2015; 6:153–66.
10. 10. Verrotti A, Iapadre G, Pisano S, Coppola G. Ketogenic diet and childhood neurological disorders other than epilepsy: an overview. Expert Rev Neurother. 2017; 17:461–73.
11. 11. Haznedar MM, Buchsbaum MS, Wei TC, Hof PR, Cartwright C, Bienstock CA, et al. Limbic circuitry in patients with autism spectrum disorders studied with positron emission tomography and magnetic resonance imaging. Am J Psychiatry. 2000; 157:1994–2001
12. 12. Cheng N, Rho JM, Masino SA. Metabolic dysfunction underlying autism spectrum disorder and potential treatment approaches. Front Mol Neurosci. 2017; 10:34.
13. 13. Branco AF, Ferreira A, Simões RF, Magalhães-Novais S, Zehowski C, Cope E, et al. Ketogenic diets: from cancer to mitochondrial diseases and beyond. Eur J Clin Invest. 2016; 46:285–98.
14.  14. Hartman AL, Gasior M, Vining EP, Rogawski MA. The neuropharmacology of the ketogenic diet. Pediatr Neurol. 2007; 36:281–92.
15.  15. Erecinska M, Nelson D, Daikhin Y, Yudkoff M. Regulation of GABA level in rat brain synaptosomes: fluxes through enzymes of the GABA shunt and effects of glutamate, calcium, and ketone bodies. J Neurochem. 1996; 67:2325–34.
16. 16. Daikhin Y, Yudkoff M. Ketone bodies and brain glutamate and GABA metabolism. Dev Neurosci. 1998; 20:358–64.
17. 17. Napoli E, Dueñas N, Giulivi C. Potential therapeutic use of the ketogenic diet in autism spectrum disorders. Front Pediatr. 2014; 2:69.
18. 18. Wegiel J, Kuchna I, Nowicki K, Imaki H, Wegiel J, Marchi E, et al. The neuropathology of autism: defects of neurogenesis and neuronal migration, and dysplastic changes. Acta Neuropathol. 2010; 119:755–70.
19. 19. Kasprowska-Liśkiewicz D, Liśkiewicz AD, NowackaChmielewska MM, Nowicka J, Małecki A, Barski JJ. The ketogenic diet affects the social behavior of young male rats. Physiol Behav. 2017; 179:168–77
20. 20. Ruskin DN, Fortin JA, Bisnauth SN, Masino SA. Ketogenic diets improve behaviors associated with autism spectrum disorder in a sex-specific manner in the EL mouse. Physiol Behav. 2017; 168:138–45
21. 21. Mychasiuk R, Rho JM. Genetic modifications associated with ketogenic diet treatment in the BTBRT + Tf/J mouse model of autism spectrum disorder. Autism Res. 2017; 10:456–71.
22. 22. Verpeut JL, DiCicco-Bloom E, Bello NT. Ketogenic diet exposure during the juvenile period increases social behaviors and forebrain neural activation in adult Engrailed 2 null mice. Physiol Behav. 2016; 161:90–8.
23. 23. Smith J, Rho JM, Teskey GC. Ketogenic diet restores aberrant cortical motor maps and excitation-to-inhibition imbalance in the BTBR mouse model of autism spectrum disorder. Behav Brain Res. 2016; 304:67–70.
24. 24. Castro K, Baronio D, Perry IS, Riesgo RD, Gottfried C. The effect of ketogenic diet in an animal model of autism induced by prenatal exposure to valproic acid. Nutr Neurosci. 2016; 8:1–8.
25. 25. Ahn Y, Narous M, Tobias R, Rho JM, Mychasiuk R. The ketogenic diet modifies social and metabolic alterations identified in the prenatal valproic acid model of autism spectrum disorder. Dev Neurosci. 2014; 36:371–80.
26. 26. Ruskin DN, Svedova J, Cote JL, Sandau U, Rho JM, Kawamura M Jr. Ketogenic diet improves core symptoms of autism in BTBR mice. PLoS One. 2013;8: e65021.
27. 27. M. Gogou, G. Kolios, Are therapeutic diets an emerging additional choice in autism spectrum disorder management? World Journal of Pediatrics
28. 28. Evangeliou A, Vlachonikolis I, Mihailidou H, Spilioti M, Skarpalezou A, Makaronas N, et al. Application of a ketogenic diet in children with autistic behavior: pilot study. J Child Neurol. 2003; 18:113–8.
29. 29. Herbert MR, Buckley JA. Autism and dietary therapy: case report and review of the literature. J Child Neurol. 2013; 28:975–82.
30. 30. Lin A, Turner Z, Doerrer SC, Stanfield A, Kossoff EH. Complications during ketogenic diet initiation: prevalence, treatment, and influence on seizure outcomes. Pediatr Neurol. 2017; 68:35–9.
31. 31. Duchowny MS. Food for thought: the ketogenic diet and adverse effects in children. Epilepsy Curr. 2005; 5:152–4.
32. 32. Musa-Veloso, K.; Likhodii, S.S.; Cunnane, S.C. Breath acetone is a reliable indicator of ketosis in adults consuming ketogenic meals. Am. J.Clin. Nutr. 2002,76,65–70
33. 33. Freund, G. The calorie deficiency hypothesis of ketogenesis tested in man. Metabolism 1965, 14, 985–990.
34. 34. Spanel, P.; Dryahina, K.; Rejskova, A.; Chippendale, T.W.E.; Smith, D. Breath acetone concentration; biological variability and the influence of diet. Physiol. Meas. 2011,32, N23–N31.
35. 35. Musa-Veloso,K.; Likhodii,S.S.; Rarama,E.;Benoit,S.; Liu,Y.M.C.; Chartrand, D.; Curtis,R.; Carmant,L.; Lortie,A.; Comeau,F.J. Breath acetone predicts plasma ketone bodies in children with epilepsy on a ketogenic diet. Nutrition 2006,22,1–8.
36. Anderson, J.C. Measuring breath acetone for monitoring fat loss: Review. Obesity 2015, 23, 2327–2334.
37. Eleonora Napoli, Nadia Dueñas, Cecilia Giulivi, Potential therapeutic use of the ketogenic diet in autism spectrum disorders, Front Pediatr. 2014; 2: 69.

 Tags: dieta ketogeniczna, dieta ketogenna, ketometr ,ketometr oddechowy, ketometr cena, ketoza dieta, ketoza co to, ketoza objawy, ketoza efekty, ketoza a alkohol, ketoza przepisy, ketoza co jeść, ketoza skutki uboczne, keto dieta, keto przepisy ketogeniczny, post ketometr, jak uzywac ketoz, autyzm dieta autyzm